Después de una breve experiencia eremítica, a los treinta años, decidió ingresar en el monasterio benedictino de San Millán de la Cogolla. En los primeros tiempos de vida monástica, se dedicó Domingo a completar su formación intelectual, aprovechando la rica biblioteca del monasterio; allí estudió a Esmaragdo y, sobre todo, el famoso códice de San Millán, que contenían las promulgaciones dogmáticas de los concilios ecuménicos de la Iglesia y otros particulares. A los dos años de profeso, el abad le nombró maestro de los jóvenes que se educaban en el monasterio.
Semejante encumbramiento moral tan rápidamente conquistado, no pudo menos de suscitar ciertos recelos en algunos religiosos que, más antiguos de la casa, podían creerse postergados. Por envidia o buena fe, se puso en tela de juicio su virtud y la objetividad de sus ideales. "Fácil es", decían, "obedecer cuando la obediencia trae consigo honores y cuando el trabajo se ve recompensado con el cariño y el agradecimiento. Confíesele una misión más dura y entonces veremos el verdadero valor de la obediencia". Fue entonces nombrado prior de Santa María de Cañas. El priorato se encontraba en un estado lamentable: desmantelado, sin enseres, sin bienes y sin libros. Con esfuerzo y gran acierto en el manejo de los negocios temporales, arregló las cuentas atrasadas y fomentó el cultivo en las propiedades del monasterio, de suerte que poco tiempo después pudo ya vivir de su trabajo y del de sus monjes, y procurar al priorato lo más preciso en ropas, ornamentos de iglesia y códices, construyendo poco después una iglesia nueva.
Desde el monasterio de San Millán de la Cogolla, se seguía con interés la obra que Domingo realizaba en Cañas, por lo que a finales de 1038, Domingo fue nombrado prior mayor del monasterio, casi a la fuerza, porque la humildad del santo rehuía los honores de tan alto cargo. Desgraciadamente ocurrió que a los pocos meses de ser nombrado prior, murió el abad don García y en su lugar fue nombrado el anterior prior don Gomesano. Si la elección hubiese sido libre y estado en manos de los monjes, es indudable que hubiera recaído en la persona de Domingo.
Gobernaba por entonces los reinos de Navarra y La Rioja don García, hijo mayor del rey don Sancho. Pródigo a veces con los monasterios e iglesias, cuando se veía apurado por las necesidades de la guerra, no respetaba ni derechos sagrados ni sus propias donaciones, ni siquiera las de San Millán. En el año 1040, exhausto su tesoro y creyendo que el nuevo abad le apoyaría en sus pretensiones, se dirigió al monasterio exigiendo una fuerte suma por sus pretendidos derechos reales. La negativa de Domingo fue respetuosa pero rotunda. Esta obstinación exacerbó de tal manera la cólera del monarca, que apenas salió de la iglesia, el rey tuvo una larga entrevista con el abad, quien consintió en deponer a Domingo del cargo de prior y enviarle desterrado al priorato de San Cristóbal, llamado también Tres Celdas. En 1041, Domingo se dirige hacia Castilla. El rey don Fernando le ofreció su protección y una morada en palacio, pero el santo pidió al monarca licencia para vivir retirado en la ermita que pertenecía al monasterio de San Millán, sirviendo en ella a la Virgen María.
A principios del año 1041, el monasterio de San Sebastián de Silos estaba casi abandonado. Perdido su antiguo prestigio y gran parte del patrimonio, todo anunciaba un fin poco glorioso, pues el puñado de monjes que lo habitaba, vegetaba y languidecía tristemente. Fue entonces cuando el rey don Fernando, movido tal vez por los ruegos del padre del Cid Campeador, que tenía sus posesiones colindantes con las de Silos, encomendó a Domingo la restauración del monasterio de San Sebastián de Silos y le propuso como abad. En una mañana de invierno, Santo Domingo entraba en la iglesia acompañado del obispo y de algunos nobles, para tomar posesión del cargo.
Comenzó la restauración material del monasterio por la iglesia, de tal modo que, completada con la cúpula y atrio por sus sucesores, llegó a ser una de las más bellas basílicas románicas de España, parecida a la catedral antigua de Salamanca. Hacia 1056, se comenzó la construcción de la sala capitular en el sitio llamado hoy el "gallinero del santo", así como el maravilloso claustro románico, que es la joya más original en su estilo y que eternizará en la historia del arte el nombre de santo Domingo de Silos.
Corrían los años, y con ellos la actividad material y espiritual del monasterio de Silos iba aumentando. En los últimos años, la muerte se había llevado a sus mejores amigos: al rey don Fernando y a su hijo don Sancho, y finalmente a su amigo y vecino el abad de Arlanza, en 1072. Las fuerzas de su cuerpo se rendían al peso de sus 72 años, tan cargados de fatigas; su cuerpo, necesitaba el apoyo de aquel báculo sencillo de avellano, que aún se conserva en el Monasterio como preciosa reliquia. Su espíritu se mantenía firme y sereno, pero las fatigas del otoño de 1073, después de los últimos esfuerzos para la distribución de las cosechas, le rindieron del todo y cayó enfermo. Santo Domingo, murió el viernes 20 de diciembre de 1073.
Oremos
Señor, que la intercesión del bienaventurado Domingo, abad, nos haga agradables a vuestros ojos, a fin de que obtengamos por sus oraciones lo que no podemos esperar de nuestros méritos. Por Jesucristo Nuestro Señor. Amén.
